laatste update: 05-2023
RyanJLane/E+ via Getty Images
Ik behandelde G1 Therapeutics (NASDAQ:GTHX) in november, toen ze het hadden over wanneer ze hun proef op het gebied van darmkanker moesten afronden. Dit was PRESERVE 1, het fase 3-onderzoek naar gemetastaseerde colorectale kanker (mCRC) met trilaciclib, dat in juni volledig was ingeschreven en naar verwachting bovenaan zou staan in 1H2023.
Ik noemde dit een binaire gebeurtenis met een hoog risico/beloning; het risicogedeelte komt voort uit het ontbreken van fase 2-gegevens, en het beloningsgedeelte komt voort uit het feit dat mCRC een 5x grotere markt is dan de momenteel goedgekeurde indicatie van trilaciclib. Er is ook het feit dat trilaciclib op een tumor-agnostische manier werkt, en in niet-mCRPC-instellingen heeft het ons uitstekende gegevens opgeleverd. Door al deze dingen keek ik met enige hoop naar GTHX.
Ik was daarom geschokt toen ik vandaag opmerkte dat het aandeel 60% lager is dan de prijzen in november, en de reden is dat de cruciale PRESERVE 1-proef was gestopt.
PRESERVE 1 was een gerandomiseerde, placebogecontroleerde fase 3-hoofdstudie met trilaciclib bij 326 patiënten met gemetastaseerd CRC die eerstelijns trilaciclib of placebo kregen toegediend voorafgaand aan FOLFOXIRI (een combinatie van fluorouracil (5-FU), folinezuur, oxaliplatine en irinotecan) en bevacizumab. Hoewel er geen fase 2-gegevens beschikbaar waren voor deze indicatie, toonden gegevens van een TNBC-onderzoek aan dat trilaciclib mogelijk een rol speelt bij T-celinfiltratie, onafhankelijk van het tumortype. Er was dus enige hoop op succes in mCRC.
Het stopzetten van de proef wegens slechte werkzaamheid veranderde dat echter allemaal. Gegevens toonden aan dat de placeboarm van de studie, PRESERVE 1, beter gepresteerd “de trilaciclib-arm voor antitumoreffectiviteit, inclusief overall responspercentage (ORR) en voorlopige overlevingsmaatstaven.” Zoals het zegt op de register:
Beëindigd (Ondanks het bereiken van co-primaire eindpunten en andere secundaire metingen van myeloprotectie en verdraagbaarheid, zijn vroege antitumorwerkzaamheidsgegevens in het voordeel van patiënten die placebo kregen. Gezien de lage waarschijnlijkheid om PFS- en OS-eindpunten te bereiken, besloot G1 te stoppen)
Dit was dus een interessante situatie waarin het onderzoek de co-primaire eindpunten met statistische significantie bereikte, maar vervolgens werd stopgezet omdat het bepaalde overlevingsvoordelen en andere klinische maatregelen niet opleverde. Trilaciclib is in de eerste plaats een myelopreservatiemiddel en op dit vlak was dit een succesvolle proef.
In hun inkomstenoproep van maart gaf het bedrijf het volgende inzicht in de gegevens we zagen met PRESERVE 1:
Dit nadelige effect op de antitumorwerkzaamheid lijkt beperkt te zijn tot dit chemotherapieschema dat wordt gebruikt bij colorectale kanker, aangezien andere klinische onderzoeken met trilaciclib in combinatie met verschillende chemotherapieën bij patiënten met kleincellige longkanker in een uitgebreid stadium en triple-negatieve borstkanker niet hebben aangetoond dit ongunstige antitumorwerkzaamheidssignaal. In feite zagen we in het fase II-onderzoek naar triple-negatieve borstkanker het tegenovergestelde: een statistisch significante verbetering van de algehele overleving bij patiënten die trilaciclib kregen in vergelijking met placebo.
We voeren verschillende analyses uit om de resultaten te begrijpen. We onderzoeken bijvoorbeeld de mogelijkheid dat trilaciclib mogelijk een onverwachte negatieve interactie heeft gehad met 5-FU die in geen van de door ons uitgevoerde preklinische beoordelingen als een risico zou zijn geïdentificeerd. We proberen de resultaten van deze en andere analyses de komende maanden te communiceren.
Twee maanden later, tijdens hun inkomensbezoek in mei, bood het bedrijf niet veel toen ze om dergelijke updates werden gevraagd helderheid:
… we zijn momenteel bezig met een aantal onderzoeken. En dus als we die gegevens hebben, zullen we ze uiteraard vrijgeven.
De analist stelde een interessante vraag over gegevens die werden gegenereerd door bepaalde onderzoeken die blijkbaar een antagonistisch effect aantoonden tussen CDK4/6-remmers (zoals trilaciclib) en het 5-FU-regime dat werd gegeven in het mCRC-onderzoek. De analist vroeg of GTHX iets soortgelijks zag in hun preklinische modellen. Het bedrijf zei het volgende:
Ja. Dus, specifiek voor preklinisch werk, ik bedoel, we hadden gedaan met 5-FU in combinatie, eigenlijk was het een checkpoint-remmer die trila was, die een verbetering in werkzaamheid liet zien. En we hadden natuurlijk veel gegevens, waarvan er een paar aantoonden dat myeloprotectie voordelen biedt. Dus nogmaals, er was geen – er waren zeker geen preklinische gegevens die suggereerden dat we zouden zien wat we zagen in colorectaal. En dat werk hebben we ook gedaan met andere chemokuren. We breiden ons werk zeker uit door naar verschillende chemotherapieën te kijken, nu we deze gegevens hebben gekregen om het beter te begrijpen.
Nu is er eigenlijk onderzoek dat het antagonisme tussen CDK4/6 en chemo laat zien, evenals de synergie daartussen. Het resultaat is dus niet overtuigend. Zoals sommige onderzoek zegt:
Vanwege hun invloed op de celcyclus wordt verondersteld dat CDK4/6-remmers (CDK4/6i) de antitumoreffecten van cytotoxische chemotherapie tegengaan in tumoren die afhankelijk zijn van CDK4/6. Er zijn echter meerdere preklinische onderzoeken die een krachtige samenwerking tussen CDK4/6i en chemotherapie illustreren.
Van drie goedgekeurde CDK4/6-remmers, palbociclib, ribociclib en abemaciclib is inderdaad aangetoond dat ze “de cytotoxiciteit van chemotherapie versterken in plaats van tegengaan in combinatie met camptothecine, carboplatine, cisplatine, docetaxel, doxorubicine, 5FU, gemcitabine, irinotecan, paclitaxel en temozolomide.” Zoals we kunnen zien, bevat deze lijst ook 5-FU, hetzelfde regime dat betrokken is bij PRESERVE 1.
Er lijkt dus hoop te zijn dat wat het ook was, het geen ongelukkige interactie was tussen chemokuren in het algemeen en trilaciclib, dus andere onderzoeken, met name die in TNBC, zullen niet hetzelfde lot ondergaan. Zoals het bedrijf opmerkte:
Ten slotte is ons Fase III-onderzoek bij triple-negatieve borstkanker gebaseerd op de basisgegevens van ons Fase II-onderzoek dat een statistisch significant overlevingsvoordeel aantoonde voor patiënten die deelnamen aan beide trilaciclib-armen in vergelijking met placebo.
Het mCRC-ding kan dus een uitbijter zijn – jammer dat ze in deze indicatie geen fase 2 hebben gedaan.
Hoe dan ook, het bedrijf heeft die proef stopgezet en ongeveer 30% van zijn personeelsbestand geschrapt om geld te besparen. De ES-SCLC-inkomsten van Cosela zijn verbeterd, zoals ik zelfs in mijn laatste artikel heb besproken. Waar we nu naar uit kunnen kijken, zijn de verbetering van de inkomsten van deze indicatie en de voortgang met de TNBC-indicatie.
Financiën
GTHX heeft een marktkapitalisatie van $ 143 miljoen en een kassaldo van $ 116 miljoen. De omzet bedroeg 12,9 miljoen dollar. De kosten van verkochte goederen bedroegen $ 1,5 miljoen. R&D was $ 15,5 miljoen, terwijl G&A $ 21,8 miljoen was. De kaspositie van het bedrijf is dus nogal precair en ze leveren enige inspanningen, bijvoorbeeld door “geld te verdienen met de toekomstige royalty’s en mijlpalen van Simcere, wat ons $ 30 miljoen oplevert vanaf het huidige kwartaal en tot $ 48 miljoen in totaal.”
Risico’s
GTHX heeft het nooit zo goed gedaan met ES-SCLC, een reden hiervoor is de kleine marktomvang, een andere is de aanvankelijke hapering met zijn commerciële partner, en de derde is, zoals we eerder zagen, het gebrek aan adequate netwerkmogelijkheden van het kleine bedrijf om aanmelden grote distributeur partners. De kaspositie is slecht en het falen van de ene indicatie heeft hen pijn gedaan. Wat ook de reden voor de mislukking mag zijn geweest, het management kan, misschien terecht, de schuld krijgen van het feit dat ze er niet in geslaagd zijn om een fase 2, of een early basket trial, in mCRC uit te voeren, om juist dit soort dure mislukkingen te voorkomen.
Het komt erop neer
GTHX-aandelen worden momenteel erg laag verhandeld en er zijn redenen waarom sommigen het als een koop beschouwen. Hier is zeker ruimte voor verbetering. Ik ga het echter vermijden, gezien mijn eerdere positieve ervaring met het aandeel. Ik wil mijn geluk niet op het spel zetten.